Research on the History and Current Status of BCG Vaccine

Wang Wei, Jin Lingfei ^*

Institute of Life Science, Jiyang College of Zhejiang A&F University, Zhuji, 311800

Corresponding author, kris.lf.jin@qq.com

Abstract Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is a vaccine used to prevent tuberculosis. It is made from a live, attenuated strain of Mycobacterium bovis. When injected into the human body, it causes a mild infection that produces immunity to the human strain of the tuberculosis bacterium. The BCG vaccine is primarily used as a preventive measure against tuberculosis in children, and it generates a special resistance to the disease. To honor its inventors, French scientists Calmette and Guérin, the vaccine was named the "BCG vaccine". Currently, most countries around the world have included the BCG vaccine as one of the mandatory vaccines in their immunization programs. This study will focus on the development of the BCG vaccine, exploring its history and current status, including its relationship with pulmonary tuberculosis, research progress, vaccination methods and significance, as well as its future development.

Keywords BGC vaccine; History; Current situation; Tuberculosis (TB); Prevention

卡介苗是一种用于预防结核病的疫苗，其历史可以追溯到20世纪初。1921年，法国研究人员Albert Calmette和Camille Guérin研究开发，他们通过将结核分枝杆菌培养在牛的淋巴上，成功地创造了一种弱毒株，即卡介苗。这种疫苗被证明对结核病具有保护作用，并且安全性较高。卡介苗的广泛使用减少了结核病的发病率，使得结核病逐渐成为可预防和治疗的疾病。

卡介苗在结核病控制方面发挥了重要作用，但它并非完美无缺。卡介苗在使用过程中也存在一些争议和挑战。首先，卡介苗的免疫保护时间相对较短，需要定期接种以保持免疫力。其次，卡介苗在使用过程中可能会导致一些副作用，如局部皮肤反应和体温升高等。此外，卡介苗对不同年龄段和不同人群的效果也不尽相同，需要根据个体情况进行选择。尽管存在一些问题，卡介苗仍然被广泛应用于全球各地。世界卫生组织推荐将卡介苗作为结核病的一线预防措施之一，并在全球范围内推广卡介苗接种。

一些研究团队致力于开发更有效的疫苗，以提高对成年人的保护效果。另一些研究则专注于开发基因工程疫苗，以进一步增强免疫反应和持久性。然而，这些研究仍处于实验室阶段，需要进一步的临床试验和验证。卡介苗作为一种广泛应用于结核病控制的疫苗，在预防儿童结核病方面取得了显著成效。尽管卡介苗在全球范围内已经得到了广泛应用，但在一些地区仍然存在接种率低的问题。未来需要加强对卡介苗接种的普及和推广，提高接种率，从而更好地预防和控制肺结核的发生(Mangtani et al., 2014)。

1卡介苗的由来

1.1传统天花疫苗-人痘接种

肺结核是一种具有高传染性，高感染率和高死亡率的主要疾病，而预防新生儿和婴儿结核病的最重要手段是接种卡介苗。卡介苗疫苗接种可使新生儿获得减毒结核病的特异性免疫力，从而防止结核病向人体的扩散，并防止结核病，脑膜炎和其他军事性结核病的发展。一般而言，新生儿需要在24 h内接种卡介苗疫苗，以便可以有效地进行被动免疫，从而提高卡介苗疫苗接种的成功率并减少结核病的发病率。

预防性疫苗接种是结核病防控的重要环节，卡介苗作为当今世界上应用了近百年，且唯一获得临床许可的疫苗，已成为结核病高负担国家和地区新生儿强制接种的手段，呈现出一定的保护性。结核病是慢性呼吸道传染性疾病以肺结核多见，世界卫生组织《2019年全球结核病报告》估算，2018年全球约有1 000万例新发结核病及150万例因结核病死亡的患者，中国结核病负担位列全球第二。此外，有研究估计全球约1/4的人口存在结核感染，提示潜伏感染者体内的再激活可能是结核病防控的更大挑战(杨鲁琦等, 2020)。

1.2卡介苗发展历史

1921年，法国医生维尔·哈勒首次将这种减毒活疫苗应用于临床。第一个接受接种的人是一个可怜的小婴儿，他的爸爸妈妈都死于肺结核，抚养他的奶奶也患有肺结核。如果不设法让婴儿增强对结核菌的抵抗力的话，他也必将感染结核病。在这种情况下，维尔·哈勒医生决定为他进行预防接种，结果小婴儿免除了结核病的威胁，健康成长起来。看到多年的辛勤努力终于有了成果，卡尔梅特与介朗也很兴奋。他们再接再厉，又花了三年的时间，进行了300多次临床接种实验，证实了这种减毒活疫苗的安全性。

1924年，他们两人正式公开了这项发明。为了纪念两位科学家，这种减毒活疫苗就被命名为“卡介苗”。肺结核是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，可以通过空气传播。卡介苗是一种由结核分枝杆菌的变种制成的疫苗，可以预防结核病。卡介苗经过多年的使用，已被证明是一种安全有效的疫苗，可以预防肺结核。卡介苗在全球范围内的应用情况十分广泛。各国政府普遍推广卡介苗接种，尤其是在一些结核病高发国家和地区。卡介苗的疗效和安全性得到了广泛的认可，被认为是预防肺结核的有效手段之一。

卡介苗的制备过程中需要对分枝杆菌进行培养、分离、筛选，然后将其制成疫苗。制备过程中需要严格控制条件，确保疫苗的质量和安全性。卡介苗接种后可以产生免疫反应，使机体对结核分枝杆菌形成免疫力，预防肺结核的发生。卡介苗的保护作用主要是通过激活机体的免疫系统，促进免疫细胞的产生和活动，从而对抗结核分枝杆菌的侵袭。卡介苗在全球范围内被广泛应用，特别是在一些结核病高发的地区和国家(图1)。

图1 卡介苗疫苗 Figure 1 BCG vaccine

2卡介苗研究进展

2.1卡介苗的作用研究

卡介苗是一种由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)株制成的疫苗，主要成分是杆菌形态不规则、抗酸染色阳性的分枝杆菌，同时含有一些细胞壁成分和多糖物质。卡介苗的制备过程较为复杂，需要进行多次培养和加工，以获得较高的制备纯度和活性。

卡介苗已被证明可以降低结核病的发病率和死亡率。然而，在一些地区，卡介苗的有效性不如预期，这可能与不同菌株、接种时间和生产工艺等因素有关。因此，研究人员正在努力改进卡介苗的有效性，以提高其在结核病防控中的作用。

尽管卡介苗是一种相对安全的疫苗，但仍有一些儿童在接种后出现轻微的副作用，如局部疼痛、发红和肿胀等。在极少数情况下，可能会发生更严重的副作用，如皮肤感染和结核病感染。因此，研究人员正在努力开发更安全的卡介苗，如基因工程改良的卡介苗。基于基因工程技术的卡介苗改良是当前卡介苗研究的热点之一。一些研究表明，通过基因工程技术改造卡介苗菌株，可以获得更好的保护效果和较少的副作用。例如，rBCG30疫苗已经在南非进行了一项临床试验，结果显示该疫苗在预防结核病方面的效果比传统卡介苗更好。卡介苗可以与其他疫苗联合使用，以提高对结核病的保护效果。例如，卡介苗和乙肝疫苗的联合使用可以降低结核病在儿童中的发病率。

卡介苗是一种广泛使用的疫苗，已经取得了一些成功。未来，研究人员需要继续努力，进一步改进卡介苗的效果和安全性，为结核病的预防和控制做出更大的贡献。同时，卡介苗的联合使用、基因工程改良等领域也值得进一步研究和探索。

2.2卡介苗的保护作用和局限性

卡介苗是目前世界上使用最为广泛的结核病疫苗，其主要作用是通过刺激机体免疫系统产生对结核分枝杆菌的抗体和细胞免疫反应，从而提高机体对结核分枝杆菌的抵抗力。研究表明，卡介苗能够有效预防结核病的感染和发病，特别是对于儿童和青少年的保护效果较好。

然而，卡介苗也存在一些局限性。首先，卡介苗只能提供部分的保护效果，其保护率因地区和年龄而异，对于成年人和接触高风险人群的保护效果较差。其次，卡介苗的保护作用不是永久的，保护效果随着时间的推移而逐渐降低。此外，卡介苗对于艾滋病毒感染者和免疫系统功能异常者等人群的保护效果也有限(Fraser, 1996)。

2.3卡介苗的副作用和安全性

卡介苗的副作用较为常见，主要包括局部反应和全身反应两种。局部反应包括接种部位的红肿、疼痛、硬结等，全身反应包括发热、乏力、头痛、恶心等。大多数副作用都是轻微的，可以自行消退，但也有少数病例发生严重的过敏反应和感染并发症。

卡介苗的安全性也备受关注。一方面，卡介苗的制备和存储需要严格控制，以确保其纯度和活性，避免对接种者造成不良影响。另一方面，卡介苗的接种对象需要进行严格筛选，避免接种者本身存在免疫系统疾病或其他健康问题，以免接种后发生严重的不良反应。

综上所述，卡介苗是一种有效预防结核病的疫苗，但其保护作用存在局限性，副作用和安全性也需要得到重视和管理。未来研究需要进一步探索卡介苗的保护机制和提高其保护效果的方法，同时也需要加强对卡介苗的监管和安全管理，确保其在实际应用中的安全性和有效性。

3卡介苗的接种及意义

3.1卡介苗的接种对象和时间

目前，世界上多数国家都已将卡介苗列为计划免疫必须接种的疫苗之一。卡介苗接种的主要对象是新生婴幼儿，接种后可预防发生儿童结核病，特别是能防止那些严重类型的结核病，如结核性脑膜炎。接种卡介苗对儿童的健康成长很有好处。卡介苗接种被称为“出生第一针”，所以在产院、产科新生婴儿一出生就应该接种。如果出生时没能及时接种，在1岁以内一定要到当地结核病统治所卡介苗门诊或者卫生防疫站计划免疫门诊去补种(图2)。

图 2 医生给宝宝接种卡介苗 Figure 2 The doctor is administering BCG vaccine to the baby

卡介苗是减毒活疫苗，常规是在出生第一天接种，上臂三角肌中部略下处皮内注射。对于早产儿如果大于31孕周且医学评估稳定后，可以接种卡介苗。若是胎龄小于等于31孕周的早产儿，在专业医生的评估下，可在出院前接种卡介苗。

如果出生未接种，在3个月内可以直接补种。而对于3月龄到3岁未接种的孩子需要进行结核菌素纯蛋白衍生物或卡介苗蛋白衍生物试验，测试阴性者才可以补种。超过4岁不予补种。接种卡介苗后，通常约1~2周局部会呈现红色小节结，以后逐渐长大，微有痛痒，但不会发烧；6~8周会形成脓泡或溃烂，平均约两至三个月自然会愈合结痂，痂皮要等它自然脱落，不可提早把它抠去，痂皮脱落后留下一个微红色的小疤痕，以后红色逐渐变成肤色，这都是正常反应，一般不需处理，但要注意局部清洁和干燥，防止继发感染，而且注意不可热敷。卡疤并不是所有人都有，大约有10%的人接种卡介苗后不会产生疤痕，仍会有保护作用，所以不需要因为没有疤痕而补种(图3; 图4)。

图 3 卡介苗疫苗接种后接种处的皮肤变化过程 Figure 3 The process of skin changes at the site of BCG vaccination

图 4 卡介苗疫苗接种后出现的卡疤 Figure 4 The scar that appears after BCG vaccination

各国政府普遍推广卡介苗接种，尤其是在一些结核病高发国家和地区。例如，中国政府在全国范围内实施了卡介苗的免费接种计划，许多其他国家也采取了类似的措施。卡介苗的疗效和安全性得到了广泛的认可，被认为是预防肺结核的有效手段之一。

虽然卡介苗在预防肺结核方面具有一定的效果，但是其保护作用存在一定的局限性。例如，卡介苗并不能完全保护接种者免受感染，且其保护作用会随着时间的推移而逐渐减弱。因此，在全球范围内，还需要进一步加强肺结核的预防和控制，研究更加有效的疫苗和治疗方案，以降低肺结核的发病率和死亡率。

4总结与展望

卡介苗是一种历史悠久、经过多年发展的预防结核病的疫苗。虽然在使用过程中存在一些问题和挑战，但是卡介苗仍然被广泛应用于全球各地。卡介苗的发展和使用为减少结核病的发病率和死亡率做出了积极贡献。未来，我们需要继续深入研究卡介苗，不断改进和完善，以更好地预防和控制结核病。

卡介苗的发展在接下来的几十年里将取得重大进展，它被广泛应用于许多国家的结核病控制计划中，成为世界卫生组织推荐的一种疫苗。卡介苗可以有效预防结核病的发生，特别是对儿童的保护效果明显，卡介苗的接种通常是在婴儿时期进行，通过皮内注射给予。

接种疫苗在传染病防治中是最有效的措施，目前全球已有近20种结核病新型疫苗进入Ⅰ-Ⅲ期临床试验，但均未获成功，也无保护效果超过卡介苗的疫苗出现。虽然新生儿出生后接种了卡介苗，但其保护效果随着年龄的增加会逐步减弱。在结核病高负担国家中，由于传染源的大量存在，青少年和成年人在卡介苗接种效果逐渐消退、结核分枝杆菌暴露风险逐渐加大的情况下，结核病的发病风险也逐步加大。从上述3个WHO关于卡介苗的立场文件可以看出，WHO对卡介苗的态度随着研究证据的增加和防控形势的变化，呈现出越来越肯定的趋势，尤其是在2018年的最新立场文件中，对于无接种史的青少年和成年人的卡介苗接种给予了推荐。若想通过加强免疫预防来进一步控制结核病的流行，卡介苗仍是目前唯一可能的选择(游楠楠等, 2018)。

卡介苗应用至今，其对结核病的预防已取得了令人瞩目的成就，安全性和有效性得到了广泛的认可。随着基因工程技术的不断发展，rBCG研究将不断深入，使其具有更高更稳定的保护性，充分发挥其应用广泛、本身为强免疫佐剂、免疫持久、生产成本低廉等优点，并可望在不久的将来作为一种经济而有效的新疫苗应用于疾病的防治(李瑾和黄炳成, 2009)。

作者贡献

王薇负责本综述初稿的相关文献资料查阅、整理和撰写；金玲飞参与讨论和论文的修改；金玲飞是本综述的负责人，指导论文写作与修改。两位作者都阅读并同意最终的文本。

致谢

本研究由诸暨市翠溪生物技术研究院《翠溪创新研发项目基金》资助。本文中配图来源于网络。由于通讯限制，我无法直接联系到所用图像的每一位所有者。如果您对您的图像的使用有任何担忧，或希望我获得使用权，请随时与作者联系。我尊重并维护每个图像所有者的权利。再次感谢您的理解和支持。

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